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研究发现甲基化中的混乱有助于肿瘤适应不断变

2019-05-24 11:22:44 医药科技164℃

  研究发现甲基化中的混乱有助于肿瘤适应不断变化的环境

  2014年12月9日

  Dana-Farber癌症研究所的科学家和麻省理工学院和哈佛大学的研究人员在一项新的研究中报告说,癌症肿瘤中的遗传紊乱与这种疾病相关,其中一种机制是开启和关闭细胞基因。他们的研究结果发表在今天的“癌症细胞”杂志上,表明开关机制中的混乱 - 称为甲基化 - 是癌症的特征之一,有助于肿瘤适应不断变化的环境。

  研究人员还表明,甲基化过程中的紊乱直接影响癌症治疗的有效性。在患有慢性淋巴细胞白血病(CLL)的患者中,他们发现如果肿瘤组织显示出高度混乱的甲基化迹象,则治疗产生较短的缓解。研究结果表明,这种解体实际上可以使肿瘤受益,并使它们不易受抗癌药物的伤害。

  “癌细胞的行为不仅取决于遗传 - 通过其中特定的一组突变基因 - 而且还取决于表观遗传学,即控制基因表达的系统”。医学博士,Catherine Wu,Dana-Farber,Broad Institute的准成员,以及该论文的共同高级作者。 “表达的基因是活跃的:细胞正在使用它们的信息。细胞控制基因表达的方法之一是在称为甲基化的过程中将称为甲基的化学单元连接到DNA的部分。甲基的确切排列有助于确定表达哪些基因。

  “我们知道肿瘤由许多亚组细胞组成,每个亚组都有自己的基因突变阵列,”她继续说道。 “在这项研究中,我们想知道这种遗传多样性是否与表观遗传多样性相吻合。换句话说,甲基化模式的范围是否反映了我们在肿瘤中发现的遗传变种?

  为了找到答案,吴的团队与广泛研究所的高级副研究员,共同资深作者Alexander Meissner博士合作,采用了一种称为亚硫酸氢盐测序的新技术,该技术使科学家能够追踪特定梯级上甲基的存在与否。 DNA梯子。他们还设计了一种称为PDR的简单测量 - 不一致读数百分比 - 用于量化组织样本中不规则甲基化的程度。 PDR越高,甲基的排列方式越多。

  他们测量了104个CLL样本和27个正常B细胞​​样本中的PDR和遗传多样性的数量(CLL是B细胞的癌症,有助于对抗疾病)。 “我们认为表观遗传结构将直接映射到遗传结构上,” Meissner说,“也就是说,每个样本中的遗传多样性程度将以有组织的方式匹配甲基化标记的变化。”

  相关故事药物组合可能成为转移性肾癌的一线治疗研究:COPD患者在了解新的胸部症状时需要更多支持新的研究确定了压力如何有利于乳腺癌的生长和扩散令他们惊讶的是,甲基化模式显示出极大程度的随机混乱。迈斯纳解释说,“我们知道个别肿瘤与遗传上不同的细胞群格格不入。亚硫酸氢盐测序使我们能够看到在整个肿瘤细胞DNA中甲基的位置在同一肿瘤的细胞中也发生显着变化。事实上,无序甲基化遍及整个肿瘤。

  结果显示,个体肿瘤内的多样性显然沿着两个独立但相互关联的轨迹进行:一个导致细胞群的遗传大杂烩,另一个导致偶然的甲基化。

  

  甲基化不规则性,技术上称为“局部甲基化病症”,在CLL中非常明显,作者发现,在其他类型的癌症中也是如此。

  因为甲基控制基因的表达,所以预期无序甲基化甚至在单个肿瘤内也会导致基因活性严重不一致。事实上,这是研究团队发现的。

  甲基化机制的破坏似乎对肿瘤的存活有害,但研究人员认为肿瘤可以将这种无序变为自己的优势。

  “正如在肿瘤内的遗传异质性的情况下,表观遗传谱的随机变化的增加可以增加恶性细胞的多样性,” Dana-Farber和Broad Institute的医学博士Dan Landau说,他是该论文的共同主要作者。 “癌症保持高水平多样性的能力是有效的对冲策略,使他们能够更好地适应治疗,以及增强试错过程以寻找更好的进化轨迹。”

  哈佛大学和布罗德研究所的联合主要作者肯德尔克莱门特补充说:“这项研究提出了一个令人信服的论据,即甲基化的破坏如何导致癌症进展和异质性的增加。

  ”

  吴说,“癌症通过一些非常有创造性的方式存活下来。甲基化障碍是其产生使其适应的条件的方式之一。

  资料来源:Dana-Farber癌症研究所

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